清華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心細(xì)胞治療研究所所長張明徽沒有想到，他研制的NKT細(xì)胞免疫治療新技術(shù)的第一個(gè)志愿者是他學(xué)生的父親，并且療效出人意料。
2010年，我的學(xué)生的父親到了肝癌晚期，在北京腫瘤醫(yī)院手術(shù)后仍然有殘留癌沒法清除干凈，一個(gè)月后又出現(xiàn)了明顯的肺部轉(zhuǎn)移病灶，也沒有有效的后續(xù)治療方法可用，這種情況一般不會(huì)超過一年生存期。學(xué)生在充分了解我研究的新免疫療法后，同意試一試�！皬埫骰障�21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者敘述他的細(xì)胞免疫療法案例：”采集病人的淋巴細(xì)胞，擴(kuò)增培養(yǎng)NKT，再回輸至病患體內(nèi)，每次100億，每兩個(gè)月一次。他父親的腫瘤已被控制，至今已帶瘤健康生活近4年。
2014年8月22日，清華大學(xué)細(xì)胞治療研究所揭牌，張明徽任所長，他對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者介紹，新研制的NKT細(xì)胞免疫治療已由總后衛(wèi)生部批準(zhǔn)在開展臨床研究。目前治療了20多個(gè)晚期腫瘤志愿者，最早治療的數(shù)例志愿者已生存超過3年之久。清華大學(xué)細(xì)胞治療研究所由上海建國公益基金捐贈(zèng)2000萬元將進(jìn)一步完善細(xì)胞治療技術(shù)并開展臨床研究。
細(xì)胞免疫治療的廣闊前景，吸引了上市公司的目光。
今年7月，開能環(huán)保宣布投資成立上海原能細(xì)胞技術(shù)有限公司，跨界進(jìn)軍免疫細(xì)胞存儲(chǔ)和免疫細(xì)胞治療技術(shù)研發(fā)；姚記撲克向上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心有限公司投資1.3億元，持有其22%的股份。兩大上市公司的跨界投資，讓細(xì)胞免疫治療成為資本市場追逐的熱點(diǎn)。
所謂細(xì)胞免疫治療，即通過病人自身細(xì)胞在體外擴(kuò)增培養(yǎng)再輸回體內(nèi)，以提高免疫力的方式清除腫瘤細(xì)胞，被認(rèn)為是繼手術(shù)、放療、化療以后治療腫瘤的第四種方法。
美國《Science》雜志將腫瘤免疫治療列為2013年十大科學(xué)突破之首。瑞銀證券認(rèn)為，腫瘤的免疫治療方法有望治療60%以上的腫瘤類型，帶來250億美元以上的市場機(jī)遇；而花旗銀行預(yù)測，腫瘤免疫治療在未來十年內(nèi)的市場規(guī)模將達(dá)到350億美元。
廣闊的市場前景帶來資本市場的熱捧，但在國內(nèi)，細(xì)胞免疫治療面臨著技術(shù)滯后、人員和研究力量匱乏、監(jiān)管政策缺位等問題，其大規(guī)模臨床應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)化均為時(shí)過早。
爭奪產(chǎn)業(yè)鏈上游：免疫細(xì)胞存儲(chǔ)
開能環(huán)保選擇將免疫細(xì)胞存儲(chǔ)作為突破點(diǎn)。這家以凈水器起家的環(huán)保企業(yè)計(jì)劃投資12億-15億元，用以建設(shè)一個(gè)3萬平方米的細(xì)胞存儲(chǔ)基地，據(jù)稱可存儲(chǔ)1000萬份細(xì)胞。細(xì)胞儲(chǔ)存庫及公司總部建設(shè)期為三年，預(yù)計(jì)2017年底前竣工。
無獨(dú)有偶，另一家醫(yī)療上市公司冠昊生物也選擇了免疫細(xì)胞存儲(chǔ)。今年6月，冠昊生物與臺灣鑫品生醫(yī)簽訂免疫細(xì)胞儲(chǔ)存技術(shù)授權(quán)合同書，鑫品生醫(yī)將以1200萬元的授權(quán)費(fèi)給予冠昊生物在大陸地區(qū)域內(nèi)單獨(dú)的、排他性的授權(quán)。
冠昊生物內(nèi)部人士對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者稱，現(xiàn)已通過質(zhì)量認(rèn)證，目前在研究定價(jià)與市場推廣方案，今后3個(gè)月到半年就可開始細(xì)胞存儲(chǔ)，首先在廣東試點(diǎn)，定位高端人群。
開能環(huán)保投資建設(shè)的上海原能細(xì)胞技術(shù)有限公司已于7月16日完成工商注冊，董秘高國壘向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，在建設(shè)完成之前，原能公司有可能通過對外投資或合作的方式先行開展業(yè)務(wù)，預(yù)計(jì)今年底或明年初會(huì)啟動(dòng)各項(xiàng)業(yè)務(wù)。
免疫細(xì)胞存儲(chǔ)是細(xì)胞免疫治療的上游，由于技術(shù)含量相對較低，國內(nèi)公司大多首先涉足這一領(lǐng)域。張明徽認(rèn)為這很重要：“在健康時(shí)存儲(chǔ)自身細(xì)胞，患腫瘤時(shí)使用健康細(xì)胞進(jìn)行免疫治療，效果比患病時(shí)抽取的細(xì)胞更好�！�
但這一市場仍缺乏大體量的公司，主要困難是國人缺乏健康時(shí)存儲(chǔ)免疫細(xì)胞的意識。開能環(huán)保表示，將從多年積累的具有良好健康意識的家庭用戶中發(fā)展原能細(xì)胞項(xiàng)目的第一批客戶，這與原能細(xì)胞存儲(chǔ)1000萬份細(xì)胞的目標(biāo)仍有很大差距。
事實(shí)上，開能環(huán)保的最終目標(biāo)仍是細(xì)胞免疫治療技術(shù)的研發(fā)和應(yīng)用。高國壘說，“預(yù)計(jì)未來的20至30年，人類對免疫細(xì)胞技術(shù)的研究和應(yīng)用將進(jìn)入前所未有的新階段，我們看好免疫治療未來在腫瘤治療、腫瘤免疫、抗衰老、保健及提升免疫力等方面的前景”。
據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者獨(dú)家獲悉，2013年12月，開能環(huán)保董事長瞿建國通過“上海建國公益基金會(huì)”捐資給清華大學(xué)教育基金會(huì)設(shè)立“細(xì)胞治療專項(xiàng)研究基金”，定向支持清華大學(xué)細(xì)胞治療研究所進(jìn)一步開展NKT細(xì)胞的基礎(chǔ)和臨床研究。張明徽表示，將來會(huì)在細(xì)胞免疫治療上為原能細(xì)胞提供技術(shù)支持。
國內(nèi)仍處于臨床試驗(yàn)階段
國內(nèi)上市公司在細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域早有布局。海欣股份、香雪制藥、中珠控股、康恩貝等公司均與國內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)合作，開展細(xì)胞免疫治療技術(shù)研發(fā)。
但是目前國內(nèi)仍沒有能夠正式投入臨床應(yīng)用的細(xì)胞免疫治療技術(shù)，其中，進(jìn)度最快的是海欣股份子公司海欣生物技術(shù)與第二軍醫(yī)大學(xué)合作研發(fā)的“抗原致敏的人數(shù)突狀細(xì)胞”(APDC)，這是一種針對晚期大腸癌患者的治療性腫瘤疫苗，該項(xiàng)目于2012年7月6日獲得了國家藥監(jiān)局(CFDA)的III期臨床試驗(yàn)批件，也是目前唯一由CFDA監(jiān)管的免疫細(xì)胞治療項(xiàng)目。這一項(xiàng)目從2002年開始臨床試驗(yàn)，到2012年進(jìn)入III期臨床，已經(jīng)花費(fèi)了整整10年時(shí)間。
而香雪制藥2014年3月引入的特異性T細(xì)胞過繼免疫治療，目前仍處于臨床前研究階段；中珠控股子公司湖北潛江制藥與美國TNI生物公司合作的治療血液、骨髓造血系統(tǒng)癌癥及癌癥患者免疫力恢復(fù)抗癌藥物“中珠1018”項(xiàng)目，已在美國完成II期試驗(yàn)，正在等待FDA的III期臨床試驗(yàn)許可。
與美國相比，我國細(xì)胞免疫治療研究進(jìn)展緩慢。據(jù)悉，美國現(xiàn)已批準(zhǔn)了兩個(gè)腫瘤免疫治療的產(chǎn)品：一個(gè)是于2010年4月29日批準(zhǔn)上市的由Dendreon公司研發(fā)的Provenge，用于治療前列腺癌；另外一個(gè)是Bristol-MyersSquibb(中文名：百時(shí)美施貴寶)公司在2011年4月上市的針對“細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4”(CTLA-4)的單克隆抗體Yervoy(又名ipilimumab)，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
細(xì)胞免疫治療是一種復(fù)雜醫(yī)療技術(shù)，種類很多，需要不斷的進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)和提升。
張明徽認(rèn)為，歐美的細(xì)胞治療公司多重視核心技術(shù)的開發(fā)和規(guī)范的臨床研究，而國內(nèi)的免疫治療行業(yè)多是模仿和跟蹤，缺乏原創(chuàng)的理論和技術(shù)。某些已在美國經(jīng)過臨床實(shí)驗(yàn)淘汰的細(xì)胞治療技術(shù)(如傳統(tǒng)的自體CIK技術(shù))再在國內(nèi)開展臨床研究的價(jià)值不大。只有擁有原創(chuàng)的細(xì)胞治療核心技術(shù)，并且顯現(xiàn)良好的臨床療效，才能成就中國的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)。
腫瘤的過繼性免疫療法分為特異性和非特異性，前者包括LAK、CIK、NK等，后者包括TIL、TCR、CAR。理想的過繼性細(xì)胞免疫治療具有取材方便，可在體外大量獲得，體內(nèi)可耐受，副作用小，特異性強(qiáng)，效應(yīng)強(qiáng)的特點(diǎn)。
海通證券研究報(bào)告指出，目前國際最領(lǐng)先的是CART細(xì)胞治療，輝瑞、諾華、GSK、基因泰克等巨頭與生物技術(shù)公司合作從事CAR或TCR開發(fā)。而我國廣泛使用的是非特異性細(xì)胞療法。業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，在原創(chuàng)技術(shù)上，中國至少落后美國十年之久。
監(jiān)管政策不明確市場推廣難
2009年，衛(wèi)生部印發(fā)了《自體免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、NK細(xì)胞)治療技術(shù)管理規(guī)范》，要求自體免疫細(xì)胞技術(shù)臨床應(yīng)用必須在三級甲等醫(yī)院或省級及省級以上�？漆t(yī)院進(jìn)行，且對自體免疫細(xì)胞制劑的制備、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了規(guī)定。
但是在細(xì)胞免疫治療臨床試驗(yàn)申報(bào)過程中，衛(wèi)計(jì)委和CFDA責(zé)任不明晰，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)遲遲得不到審批。
張明徽告訴21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者，他2001年參與開發(fā)的APDC項(xiàng)目，與Provenge處于同一技術(shù)水平，但Provenge于2010年上市，而APDC在2012年才得到CFDA的臨床三期許可。
目前國內(nèi)按照“第三方醫(yī)療技術(shù)”由衛(wèi)計(jì)委來監(jiān)管免疫細(xì)胞治療，而美國則是由FDA按照細(xì)胞類型的差異進(jìn)行審批，寬進(jìn)嚴(yán)出，歐洲是按技術(shù)審批，日本是備案制。細(xì)胞免疫治療技術(shù)復(fù)雜，種類多、差別大，為監(jiān)管部門的監(jiān)管能力提出挑戰(zhàn)。
由于監(jiān)管的缺失，正規(guī)的前沿研究不能及時(shí)進(jìn)入臨床應(yīng)用，而被淘汰的細(xì)胞治療技術(shù)卻在利益驅(qū)動(dòng)下無序開展，我國細(xì)胞治療市場比較混亂。
張明徽指出，免疫細(xì)胞治療是一種復(fù)雜的醫(yī)療技術(shù)，在細(xì)胞提取、擴(kuò)增、回輸?shù)拿恳徊蕉夹枰獓?yán)格的質(zhì)量控制，也因每位患者的情況不同要采用不同細(xì)胞，不同的輸注劑量和不同的治療方案。如果細(xì)胞質(zhì)量和數(shù)量不能做到很好的質(zhì)控，不能根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)體化評估和用藥，往往不能出現(xiàn)滿意的效果，甚至?xí)霈F(xiàn)治療事故，導(dǎo)致患者和醫(yī)生的信心缺失。免疫細(xì)胞治療的實(shí)施需要研究型醫(yī)生和免疫專家的配合。
此外，價(jià)格高昂也是細(xì)胞免疫治療技術(shù)未來在國內(nèi)推廣的一個(gè)重要制約因素。由于細(xì)胞免疫治療是一種個(gè)體化的治療方法，細(xì)胞不能夠大規(guī)模批量化生產(chǎn)，成本較高，價(jià)格昂貴。據(jù)悉，Provenge治療一個(gè)病人開支約為9.3萬美元。
