我國(guó)的癡呆癥患者有超過(guò)90%的病例未被發(fā)現(xiàn)。調(diào)查顯示，80%的中國(guó)人誤以為AD是衰老的一種典型表現(xiàn)，鑒于目前市面上僅有寥寥幾種藥物獲批用于阿爾茨海默氏癥的對(duì)癥癥狀，且尚無(wú)一種能夠逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程，巨大的醫(yī)療需求以及新藥的重磅銷(xiāo)售潛力的誘惑，刺激了無(wú)數(shù)制藥巨頭的研發(fā)熱情。但是研發(fā)路途艱險(xiǎn)且迷霧重重，如何突破成為關(guān)鍵。
米內(nèi)網(wǎng)(研究員 lily-cha)隨著電視劇《嗨，老頭》在各大衛(wèi)視的熱播，由老戲骨李雪健扮演的老年癡呆癥患者吸引了人們的視線(xiàn)，其入木三分的表演在博得觀眾同情的淚水的同時(shí)，也引發(fā)了人們對(duì)該病癥的關(guān)注。阿爾茨海默氏癥(AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。阿爾茨海默氏癥是最常見(jiàn)形式的老年癡呆癥，約占老年癡呆癥病例的60～80% 由于目前阿爾茨海默癥暫時(shí)無(wú)法治愈，只有采用藥物和非藥物治療來(lái)幫助緩解認(rèn)知和行為癥狀。因此該疾病導(dǎo)致的死亡率也是很高的，由美國(guó)健康統(tǒng)計(jì)中心出具的阿爾茨海默癥年死亡率報(bào)告顯示，該疾病的死亡率保持在十萬(wàn)分之25左右
由倫敦大學(xué)國(guó)王學(xué)院研究人員領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際小組曾經(jīng)調(diào)研并公布了包括中國(guó)在內(nèi)的多個(gè)發(fā)展中國(guó)家老年癡呆癥發(fā)病率的調(diào)查結(jié)果，結(jié)果顯示，這些發(fā)展中國(guó)家的老年癡呆癥發(fā)病率是以前認(rèn)識(shí)的約兩倍，接近發(fā)達(dá)國(guó)家水平，有些甚至超過(guò)發(fā)達(dá)國(guó)家。這使那些認(rèn)為老年癡呆癥在發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率高于發(fā)展中國(guó)家的人們感到吃驚。更令人意外的是，我國(guó)的癡呆癥患者有超過(guò)90%的病例未被發(fā)現(xiàn)。調(diào)查顯示，80%的中國(guó)人誤以為AD是衰老的一種典型表現(xiàn)，而世界平均水平只有59%的人存在這種錯(cuò)誤的觀點(diǎn)。隨著世界人口老齡化加劇，老年癡呆癥正在成為一個(gè)主要的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。中國(guó)由于人口基數(shù)大，也擁有龐大的癡呆癥患者，遺憾的是到目前為止，與癌癥等引起人們巨大的關(guān)注相比，該疾病依然是一個(gè)容易被忽視的疾病。
鑒于此類(lèi)疾病無(wú)法治愈的現(xiàn)狀，FDA批準(zhǔn)了兩類(lèi)藥品來(lái)緩解患者的認(rèn)知癥狀。一類(lèi)是NMDA拮抗劑，代表藥品是美金剛。由于越來(lái)越多的證據(jù)顯示谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙(尤其是NMDA受體功能損害時(shí))會(huì)表現(xiàn)出神經(jīng)退行性癡呆的臨床癥狀和疾病進(jìn)展;而美金剛可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。因而廣泛應(yīng)用于中重度老年癡呆癥伴有記憶功能障礙的患者。第二類(lèi)為膽堿酯酶抑制劑，代表藥品為多奈哌齊、卡巴拉汀及加蘭他敏等，此類(lèi)藥物通過(guò)防止乙酰膽堿的分解，使乙酰膽堿保持較高水平，支援神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)傳遞。在臨床上用于輕至中度阿爾茨海默氏癥的治療。
在我國(guó)治療神經(jīng)系統(tǒng)的藥物歷來(lái)是外企的天下，米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，以上幾種處方藥市場(chǎng)占比，外企份額持續(xù)走高，國(guó)內(nèi)企業(yè)在此領(lǐng)域還有很多功課要做
其實(shí)要做功課的不單單是我們，全球的醫(yī)藥工作者都在努力尋找能夠治愈癡呆癥的良方。然而投入產(chǎn)出的風(fēng)險(xiǎn)也是巨大的，據(jù)PhRMA統(tǒng)計(jì)，1998～2011年，十幾年的新藥研發(fā)戰(zhàn)績(jī)3勝101敗，失敗的慘淡迎面襲來(lái)。難道人類(lèi)就此束手就擒了嗎，答案是否定的。禮來(lái)在自己投資超10億美元的單抗藥solanezumab III期失敗后，又投5億美元，押注阿斯利康AD新藥AZD3293，該藥是一種口服β-淀粉樣前體蛋白裂解酶抑制劑;然而令人心驚的是，據(jù)稱(chēng)該藥成功率僅9%。難道禮來(lái)瘋了嗎，其實(shí)不然，目前專(zhuān)家傾向于這樣的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為在疾病早期給予藥物干預(yù)，可能會(huì)是阿爾茨海默氏癥治療的鑰匙。因此如果押寶AZD3293成功，有可能其年銷(xiāo)售額將會(huì)達(dá)到50～100億美元。
鑒于目前市面上僅有寥寥幾種藥物獲批用于阿爾茨海默氏癥的對(duì)癥癥狀，且尚無(wú)一種能夠逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程;現(xiàn)實(shí)中巨大的醫(yī)療需求，加上來(lái)自新藥重磅銷(xiāo)售潛力的誘惑，瘋狂的還不只是禮來(lái)，百健艾迪同樣熱情澎湃，最近其單抗藥物BIIB037的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥可減少患者大腦中β淀粉樣斑塊，并對(duì)認(rèn)知具有積極的影響。消息一出，該公司股價(jià)飆升了10%。其實(shí)在此之前，為了在AD領(lǐng)域有所斬獲，去年百健艾迪與日本衛(wèi)材達(dá)成合作，共同開(kāi)發(fā)衛(wèi)材管線(xiàn)中2種AD藥物(BACE抑制劑E2609和單抗BAN2401)和百健艾迪管線(xiàn)中2種AD藥物(單抗BIIB037和一種抗tau單抗)。大有咬定青山不放松，不達(dá)目的不罷休的勁頭。
然而現(xiàn)實(shí)總是在不經(jīng)意間給人以當(dāng)頭棒喝，最近知名研究機(jī)構(gòu)梅奧診所的一項(xiàng)最新研究，指出導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥的真正元兇是tau蛋白的異常積累，雖然β淀粉樣蛋白與認(rèn)知功能衰退有關(guān)，但如果將兩者放在一起比較，tau蛋白才是壞分子。而百健艾迪的BIIN037及其他多數(shù)在研品種的靶點(diǎn)不巧就是β淀粉樣蛋白。
雖然AD藥物研發(fā)路途艱險(xiǎn)且迷霧重重，但人類(lèi)沒(méi)有放棄，并在摸索中前行。最近研究發(fā)現(xiàn)阿斯利康原來(lái)試驗(yàn)失敗的腫瘤藥物AZD0530具有成為新型阿爾茲海默癥療法的潛力。研究人員發(fā)現(xiàn)AZD0530能夠拮抗一種名為FYN的酶，這種酶被認(rèn)為能夠阻礙大腦細(xì)胞之間突觸連接的建立并影響到患者的記憶。
而近期英國(guó)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一個(gè)已經(jīng)通過(guò)人體安全測(cè)試的，但治療白血病失敗的藥物林妥珠單抗Lintuzumab，有可能是阿爾茨海默癥的克星。研究人員推測(cè)作為CD33抑制劑的林妥珠單抗，有可能可以激活遲緩的小膠質(zhì)細(xì)胞，從而降低阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，甚至可以超越CD33基因變異帶來(lái)的保護(hù)作用。雖然上述研究重點(diǎn)仍然以清除淀粉樣蛋白β的聚集和死細(xì)胞為目的，正如阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)科學(xué)倡議理事Dean Harley所說(shuō)的，梅奧診所的研究并沒(méi)有降低β淀粉樣蛋白可能參與該疾病進(jìn)展的思想高度。因此，在迄今為止人類(lèi)還沒(méi)有準(zhǔn)確掌握到阿爾茨海默癥治療機(jī)關(guān)的情況下，多方法研究及多靶標(biāo)探索是必要的。
在我國(guó)，醫(yī)藥工作者同樣在AD藥物研發(fā)領(lǐng)域發(fā)憤圖強(qiáng)，上世紀(jì)九十年代我國(guó)自主開(kāi)發(fā)的抗AD藥物石杉?jí)A甲就是杰出的代表，石杉?jí)A甲屬于生物堿類(lèi)，來(lái)源于石杉科植物千層塔，對(duì)乙酰膽堿酯酶的選擇性，強(qiáng)于卡巴拉汀和多奈哌齊。臨床用于改善癡呆患者和腦器質(zhì)性病變引起的記憶障礙等。早在幾年前中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院、神威藥業(yè)、澳大利亞西悉尼大學(xué)共同在京簽署中醫(yī)藥國(guó)際合作重大項(xiàng)目“塞絡(luò)通膠囊國(guó)際多中心臨床研究合作協(xié)議”。將五類(lèi)新藥“塞絡(luò)通膠囊” 在國(guó)際間開(kāi)展治療血管性癡呆、老年性癡呆的臨床研究。試圖在AD治療領(lǐng)域摸索一條中藥國(guó)際化的新路。
總之，在AD治療藥物的探索之路上，人類(lèi)不會(huì)退縮。“路漫漫其修遠(yuǎn)兮 吾將上下而求索”，2000多年前屈原《離騷》中的名句，正是AD藥物研發(fā)的現(xiàn)實(shí)寫(xiě)照。 |
