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制藥業(yè)巨震，10億級重磅藥曙光初現(xiàn)。
醞釀了十余年之后，藥品審批改革終于啟動。
8月18日，國務(wù)院正式發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（下稱《意見》）》，《意見》就改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度提出五大主要目標(biāo)、十二項(xiàng)具體任務(wù)和四大保障措施。
“文件出臺對中國的藥品監(jiān)管來說非常重要。它不僅是對我國未來藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高很重要，未來也將導(dǎo)引藥品審評、審批、藥品上市許可等一系列配套制度的出臺。最終還將直接影響整個藥品行業(yè)的監(jiān)管方式和監(jiān)管模式的轉(zhuǎn)變。”清華大學(xué)法學(xué)院院長、國家食藥總局藥品監(jiān)管法規(guī)司顧問王晨光在接受時(shí)代周報(bào)記者采訪時(shí)表示。他認(rèn)為，《意見》的出臺將是中國藥品監(jiān)管的又一轉(zhuǎn)折點(diǎn)。
《意見》一出，包括醫(yī)藥行業(yè)在內(nèi)的各界均表示關(guān)注。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，此次藥審改革推行之后，中國藥企將由多而弱逐漸走向少而精；仿制藥企業(yè)在提高行業(yè)門檻后必將面臨嚴(yán)酷考驗(yàn)，部分企業(yè)將被淘汰出局；而創(chuàng)新藥企將迎來研發(fā)、審批等多重利好，多年來終于等來曙光。
小仿制藥企或掛靠大企業(yè)
《意見》的直接后果就是仿制藥門檻提高。
《意見》提出，爭取在2016年底前消化完近2萬件的藥品審批積壓存量，到2018年底前完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評價(jià)。王晨光透露，在這2萬件積壓的藥品審批中，有些仿制藥已不是按照原研藥仿制，而是按照再仿或其他仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)，甚至三仿四仿�！斑@樣就離原研藥的標(biāo)準(zhǔn)越來越遠(yuǎn)。因此首先要求自查，同時(shí)審評標(biāo)準(zhǔn)也提高�！蓖醭抗庹f。
王晨光還透露，目前積壓的這2萬件藥品審批審評將按照新標(biāo)準(zhǔn)做，但具體的做法未定，并非一刀切�！霸緵]按照這個標(biāo)準(zhǔn)的盡量達(dá)到，原申請也不是無效，而是要求補(bǔ)充材料。如果按原標(biāo)準(zhǔn)批，則可能規(guī)定要在多長時(shí)間內(nèi)提高標(biāo)準(zhǔn)、提高質(zhì)量，如果達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)就不要生產(chǎn)了。”
《意見》發(fā)布的一個月前，7月22日，國家食藥總局發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號）》（以下簡稱“117號文”）；7月31日晚再發(fā)文《關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告（2015年第140號）》（以下簡稱“140號文”），提出了提高仿制藥審批標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)懲注冊申報(bào)造假行為、退回不符合條件的注冊申請等十條措施，被業(yè)內(nèi)稱為“最嚴(yán)藥品評審令”。
“接連出臺的藥品審批改革文件，像多米諾骨牌，影響會逐漸顯現(xiàn)。”河南一家仿制藥企業(yè)的銷售人員告訴時(shí)代周報(bào)記者。
目前，中國已是全球第二大醫(yī)藥市場國家，據(jù)網(wǎng)易財(cái)經(jīng)報(bào)道，國內(nèi)仿制藥市場規(guī)模在今年或接近5000億元。
《意見》提出，將藥品分為新藥和仿制藥。對仿制藥的認(rèn)定，由現(xiàn)行的“仿已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”�！按舜握叩恼{(diào)整會令仿制藥的審評審批標(biāo)準(zhǔn)大大提高，從而進(jìn)一步提高國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量，對創(chuàng)新藥的研發(fā)以及銷售會有較好的引導(dǎo)作用�！敝袣W商學(xué)院衛(wèi)生管理與政策中心主任蔡江南這樣對時(shí)代周報(bào)記者評價(jià)。
目前，我國有近5000家藥企，其中仿制藥企業(yè)占90%以上。根據(jù)食藥總局提供的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，中國已有的藥品批準(zhǔn)文號總數(shù)高達(dá)18.9萬個，95%以上為仿制藥。
一位不愿具名的廣東某大型藥企人士對時(shí)代周報(bào)記者稱：“研發(fā)新藥時(shí)間長，費(fèi)用大，而且推廣上市成功率低，不如仿制藥成本低、風(fēng)險(xiǎn)小，資金回籠快。這是我國藥企扎堆仿制藥的根本原因。”
國內(nèi)藥企研發(fā)新藥動力弱與舊審批制度息息相關(guān)。據(jù)該人士向時(shí)代周報(bào)記者透露，一種新藥的臨床審評時(shí)間常常要3-4年，上市審批也需要同等的時(shí)間，從遞交臨床申請到拿到上市批件，藥企要用六七年甚至八九年。如果再算上進(jìn)入5年更新一次的醫(yī)保目錄，那就需要等待更長時(shí)間。“而新藥的專利保護(hù)期只有20年，這樣算下來，留給創(chuàng)新藥賺錢的時(shí)間只有5年了，誰還去生產(chǎn)創(chuàng)新藥呢？”
當(dāng)然，時(shí)間成本的投入只是原因之一，創(chuàng)新藥研發(fā)更是一筆不小的開支。美國塔夫茨大學(xué)藥物開發(fā)研究中心的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，開發(fā)一個新藥的平均成本大約為26億美元。2013年，全球前十強(qiáng)藥企的研發(fā)投入占銷售額的比例達(dá)到17.8%，高達(dá)603.9億美元，相比之下，中國前十強(qiáng)藥企的研發(fā)投入僅為銷售額的1%，約為3億美元。
對國內(nèi)大量仿制藥企業(yè)而言，《意見》出臺不亞于一場海嘯，對仿制藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高，意味著仿制藥企的技術(shù)水平、制劑工藝、制藥設(shè)備及輔料等方面需要改進(jìn)和提升，并且增加在一致性評價(jià)或生物等效實(shí)驗(yàn)等方向的投入，這勢必會提升高質(zhì)量仿制藥的成本。一些技術(shù)能力不足的企業(yè)更將面臨調(diào)整。
中國藥學(xué)會醫(yī)藥政策研究中心執(zhí)行主任宋瑞霖在接受《人民日報(bào)》采訪時(shí)就透露，新版GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）認(rèn)證2011年施行后，藥廠由原來的7000多家縮減到現(xiàn)在的4000多家。招標(biāo)的進(jìn)展和注冊方法的大變革，一致性評價(jià)的推進(jìn)，勢必壓縮中小企業(yè)未來的空間。
前述河北仿制藥企業(yè)銷售人員表示：“部分中小型藥企生產(chǎn)同質(zhì)化嚴(yán)重，導(dǎo)致競爭激烈，藥品銷量不理想，利潤低。這樣的企業(yè)要在短時(shí)間增加成本內(nèi)改進(jìn)設(shè)備、提高工藝是很困難的，按照行業(yè)慣例，一般會‘掛靠’到大藥企合作求發(fā)展�！�
蔡江南則認(rèn)為，《意見》的出臺會讓仿制藥企業(yè)提高工藝水平，適應(yīng)新的評審標(biāo)準(zhǔn)，有助于行業(yè)本身的發(fā)展。“過去仿制藥療效遭質(zhì)疑主要是因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)制定過低，現(xiàn)在多數(shù)企業(yè)要達(dá)到仿制藥的等效性標(biāo)準(zhǔn)并不是很困難。一部分藥企會淘汰出局，但數(shù)量不大，因?yàn)樯婕暗胤蕉愂�、就業(yè)的問題。對于仿制藥企業(yè)，做好研發(fā)、強(qiáng)化工藝才是最好的出路。”他說。
留給仿制藥的調(diào)整時(shí)間不多了。
將實(shí)行上市許可人制度
目前，中國醫(yī)藥行業(yè)有恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、豪森醫(yī)藥等一批研發(fā)能力較強(qiáng)的制藥企業(yè)。2015年中國醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)品線最佳工業(yè)企業(yè)名單中，前述三家藥企分列第1名、第4名和第7名。以正大天晴為例，截至去年底，正大天晴有效專利及專利申請330項(xiàng)，其中發(fā)明專利超過300項(xiàng)，授權(quán)公告的專利共178項(xiàng)，其中發(fā)明專利149項(xiàng)（包括外國專利授權(quán)11項(xiàng)）。
根據(jù)前述創(chuàng)新藥和仿制藥的開發(fā)時(shí)間和投入成本，中國新藥研發(fā)的投入產(chǎn)出比嚴(yán)重失衡，令企業(yè)對新藥研發(fā)望而卻步。新藥研發(fā)成本巨大，銷售額卻不盡如人意。今年7月的一個行業(yè)沙龍上，深圳翰宇藥業(yè)首席技術(shù)官馬亞平透露，中國1類新藥在中國市場的銷售額最多4億-5億元，目前還未出現(xiàn)10億元的重磅藥。
審批時(shí)間過長也是新藥研發(fā)的另一痛點(diǎn)。
申萬宏源的報(bào)告顯示，2014年，中國1.1類新藥、3.1類新藥及6類新藥的平均審評時(shí)間為42個月、42個月和25個月，申報(bào)臨床的平均審評時(shí)間為14個月、28個月和28個月。相同情況下，2003年-2013年，美國、歐盟、日本新藥申報(bào)生產(chǎn)獲批時(shí)間的中位數(shù)依次為304天、459天和487天。
中國藥審速度之慢常年備受詬病。王晨光對時(shí)代周報(bào)記者坦言，“國家的藥品監(jiān)管是按照批文號的，藥品想生產(chǎn)就得申請批文號，其他企業(yè)看到了也想生產(chǎn)，就也去報(bào)申請。同一種藥批文號有很多，比方很多廠都生產(chǎn)阿司匹林，這就造成質(zhì)量不一樣。同時(shí)有些企業(yè)認(rèn)為批文號是一種無形資產(chǎn)，批文號越多，盈利能力等各方面能力就越強(qiáng)，甚至說‘我不生產(chǎn)了，但我有批文號，我可以把批文號再轉(zhuǎn)賣給別人’。這種手里的批文號越多越好的思想，造成了很多企業(yè)不管生產(chǎn)不生產(chǎn)，都先去申請批文號，而很多藥廠手里批文號不少但并不生產(chǎn)，結(jié)果批文號空著。這也造成了審批部門的積壓嚴(yán)重”。
王晨光還表示，因此，《意見》中提出將建立藥品上市許可人制度（MAH）—一種藥只有一個上市許可人，許可人要對這個藥的生產(chǎn)負(fù)全責(zé)，可以委托任何有資質(zhì)的、達(dá)到技術(shù)水平，能夠?qū)崿F(xiàn)質(zhì)量控制的工廠進(jìn)行生產(chǎn)，且有義務(wù)監(jiān)督被委托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量達(dá)標(biāo)。
今年3月4日，國家食藥總局藥品化妝品注冊管理司司長王立豐在兩會醫(yī)藥界代表的座談會上也曾透露，國家食藥總局有意開展上市許可人制度試點(diǎn)。
藥品上市許可人制度是目前國際較為通行的藥品上市、審批制度，近年來在中國醫(yī)藥行業(yè)呼聲高漲。這是一種持有人與生產(chǎn)企業(yè)分離的制度，改革力度巨大，目前仍在探索試點(diǎn)階段。
而短期內(nèi)，改革后的藥審制度有望使創(chuàng)新藥審批速度緩慢的情況得到改善，《意見》特別指出：要“加快審評審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創(chuàng)新藥，列入國家科技重大專項(xiàng)和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的藥品，轉(zhuǎn)移到境內(nèi)生產(chǎn)的創(chuàng)新藥和兒童用藥，以及使用先進(jìn)制劑技術(shù)、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢的創(chuàng)新藥”。
改革下的利弊考量
業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，《意見》的出臺對創(chuàng)新藥企是利好消息。除了明確提出鼓勵研發(fā)新藥，提高審批速度和審批透明度，指導(dǎo)意見還指出“允許藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員申請注冊新藥，在轉(zhuǎn)讓給企業(yè)生產(chǎn)時(shí)，只進(jìn)行生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場工藝核查和產(chǎn)品檢驗(yàn)，不再重復(fù)進(jìn)行藥品技術(shù)審評”。這也將提升新藥上市的速度和節(jié)約研發(fā)成本。
蔡江南對時(shí)代周報(bào)記者表示：“新藥研發(fā)是一件長期工作，還需要投入大量人力物力財(cái)力，而且存在投資失敗的風(fēng)險(xiǎn)，并且中國的醫(yī)藥在流通領(lǐng)域的消耗遠(yuǎn)大于在研發(fā)上投入的成本，如何進(jìn)入市場是企業(yè)最先考慮的問題，所以一些企業(yè)即使有能力也不愿也去研發(fā)新藥�！兑庖姟返某雠_就是為了讓仿制藥企業(yè)、創(chuàng)新藥企業(yè)扭轉(zhuǎn)自身發(fā)展不足的局面。”
《意見》出臺的一大受益者是獲得審批“綠色通道”、縮短審評審批時(shí)間的抗腫瘤新藥，以及相關(guān)創(chuàng)新藥企。在廣發(fā)醫(yī)藥發(fā)布的《恒瑞醫(yī)藥董事長投資者交流會紀(jì)要（20150814）》里，恒瑞醫(yī)藥董事長孫飄揚(yáng)就表示：“最近創(chuàng)新藥要把腫瘤藥改革成60天備案制，60天就批了，對我們確實(shí)是個利好的消息�！�
8月25日，恒瑞醫(yī)藥（600267）對外發(fā)布半年報(bào)稱，2015年上半年，恒瑞醫(yī)藥營業(yè)收入達(dá)43.86億元，同比增長24.95%。不過，利好之下并非沒有隱患。據(jù)人民網(wǎng)報(bào)道，有業(yè)內(nèi)人士表示，作為一家創(chuàng)新藥企，恒瑞醫(yī)藥的最大隱憂恰好便是前文所述7月22日國家食藥總局發(fā)布的117號文—要求對藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行自查核查。
在國家食藥總局公布的自查名單中，恒瑞醫(yī)藥以14個品種名排名第一，其中多為創(chuàng)新藥，更包括其待上市的重磅新藥“19k”—一類用于腫瘤患者化療或者放療后提升白細(xì)胞數(shù)量的生物類“升白藥”，有分析師稱之為20億元級別的新藥。
恒瑞醫(yī)藥被認(rèn)為是國內(nèi)創(chuàng)新藥企的其中一個代表，這在其研發(fā)投入上有著直觀的體現(xiàn)。根據(jù)其半年報(bào)，2015年上半年，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)支出為3.5億元，較上年同期增長33%；2014年，恒瑞醫(yī)藥公司累計(jì)研發(fā)投入資金6.5億元，占銷售收入的比重為8.75%，并且完成創(chuàng)新藥（含生物新藥）申報(bào)臨床8項(xiàng)。
也有業(yè)內(nèi)人士對《意見》的具體實(shí)施表示擔(dān)憂。
據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》報(bào)道，擔(dān)憂主要表現(xiàn)為以下幾點(diǎn)：首先，對新藥的概念進(jìn)行了重新定義，將新藥由現(xiàn)行的“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”調(diào)整為“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”，也就是說現(xiàn)階段所謂的3.1類新藥不再屬于新藥領(lǐng)域，而是仿制藥領(lǐng)域；其次，未來申請注冊新藥的外企需承諾其產(chǎn)品在中國上市銷售的價(jià)格不高于原產(chǎn)國或周邊可比市場價(jià)格。通常，“仿制藥的價(jià)格僅會保持在原研藥（新藥）價(jià)格的30%左右。而外企藥品定價(jià)受限制，在價(jià)格上國內(nèi)藥企的優(yōu)勢將不再明顯”。
此外，早在《意見》出臺前，2015年5月27日，最新的《藥品、醫(yī)藥器械產(chǎn)品注冊收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)》和實(shí)施細(xì)則出臺：以新藥注冊收費(fèi)為例，調(diào)整后的國產(chǎn)新藥注冊費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)從原來的3.5萬上漲到62.4萬元，是此前的17.8倍。而進(jìn)口藥從4.5萬上漲到96.9萬元，是此前的21.5倍。這些舉措也招致一些“不同的聲音”。
對于改革對藥企的利弊考量，蔡江南表示：“政策對醫(yī)藥行業(yè)的影響往往不是十年八年就能看到成效，眼光要放長遠(yuǎn)，要有競爭、兼并，中國才有可能出現(xiàn)能帶動全行業(yè)發(fā)展的龍頭企業(yè)，整個行業(yè)才能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)型發(fā)展。”
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